1994年抗艾滋病病毒的药物出现了，这就是抗蛋白酶抑制剂。这个药物为何大一在全世界范围内研究抗艾滋病病毒活性提供了实验工具。临床应用发现，用药后阻断了病毒感染新的T淋巴细胞，病毒在血液中的平衡态被打破，血中的病毒颗粒快速下降。一年后他们又对血中的感染或没感染HIV的细胞数进行数理模型计算，结果惊奇地发现，血液中艾滋病毒颗粒的半衰期仅有30分钟，每一天半体内被感染的细胞就被更换一半。这个准确数据说明了为什么用药后血浆中病毒下降得如此之快。
尽管HIV在体内半衰期很短，但每个病人每天产生的病毒高达1010～1012，大量的病毒一边被清除一边又产生，而且新病毒在复制过程中会产生很多可以逃避药物治疗的变异株。这使何大一想到，单一药物治疗可很快产生抗药性，应该针对艾滋病病毒感染人体的不同环节，用三种或三种以上的药物，如抗病毒蛋白酶药物、抗病毒逆转录药物等，即通过联合用药提高治疗效果。
“鸡尾酒”疗法就这样诞生了。鸡尾酒是西方人非常推崇的一种饮酒方式，将几种不同风格的酒调在一起品尝，获得另一番感受。何教授形象地借此命名了多种药物混合治疗艾滋病的疗法。“鸡尾酒”疗法应用于临床后，果然有70％～80％的病人体内病毒随着治疗下降，一时间全世界为之欢欣鼓舞。1996年，何大一因此被美国《时代》周刊评选为本年度风云人物；2001年1月美国时任总统克林顿向他颁发了“总统国民勋章”。
剔除体内残留细胞成为治疗关键“鸡尾酒”治疗发挥了很大的作用，至少可以使患者发病时间延后数年，近年美国艾滋病死亡逐年下降就是证明。但是他们很快发现，“鸡尾酒”疗效不是100％，病人必须长期服药，而不能得到根治。长期服药会造成包括脂质营养不良、背腹部脂肪异常堆积、血脂浓度异常升高等毒副作用，其中最严重的是肝衰竭和糖尿病。另外每年每人约1.2万美元的昂贵药价，令绝大多数病人望而止步。何教授无奈地说：面对数千万感染者，“鸡尾酒”的成就显得微不足道。
艾滋病病毒进入人体需要利用靶细胞上的CD4分子，但他们注意到，治疗早期病毒量下降较慢，由此推断CD4阳性的T淋巴细胞之外，存在第二个细胞群体对病毒产生影响。更糟糕的是几乎所有病人在停药后都会出现反弹，这说明，HIV在体内的存在是持续的，其中最重要的是发现了第二个细胞群体中有一部分被感染的细胞处于静止期，半衰期长达3～4个月，停药后马上在血液中大量产生病毒。从体内剔除这种细胞成为治疗的关键，也是目前研究的最大难点。
现在美国和西欧市场上有17种酶类药物，都是针对蛋白酶和逆转录酶的。人们还在积极研究其他具有强抗病毒活性的药物。何教授介绍，艾滋病疫苗研究也在世界范围内积极开展，在他的实验室研制疫苗的工作占到总体工作量的一半以上。除为未感染者提供防御外，他希望疫苗能在体内病毒水平较低的时候，协同治疗药物抑制病毒的反弹。
作为华人，他说自己对传统的中医药非常有信心，几次中国行使他与中国医科院、解放军302医院等几个研究单位建立了合作研究，目前从中药的提取物到小分子的研究都十分活跃，有很多中药药品已经寄到他在美国的实验室。他说，特别是对病毒进入细胞的步骤正在进行进一步研究，他很有信心结合中西医两方面优势找到抗病毒的药物。
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